Wenn Pseudomonas aeruginosa zuschlägt, wird es für viele Patienten gefährlich. Der Erreger gehört zu den typischen Krankenhauskeimen, gegen die herkömmliche Antibiotika oft nur noch eingeschränkt wirken. Ein Forschungsteam aus Saarbrücken hat nun einen neuen Angriffspunkt entdeckt – ausgerechnet in einem Medikament, das seit Jahren zur Behandlung von Parkinson eingesetzt wird.
Im Mittelpunkt der Arbeit steht das Protein LecA. Pseudomonas aeruginosa nutzt dieses zuckerbindende Molekül, um an komplexe Zuckerstrukturen auf menschlichen Zellen anzudocken, in das Gewebe einzudringen und dort sogenannte Biofilme zu bilden. In diesen zähen, Gel-artigen Strukturen ist der Erreger für Immunzellen und viele Antibiotika nur schwer erreichbar und zeigt sich besonders widerstandsfähig. Die Weltgesundheitsorganisation WHO stuft Pseudomonas aeruginosa deshalb als besonders kritisch ein. Forschende des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken haben nun gezeigt, dass der Parkinson-Wirkstoff Tolcapon LecA gezielt hemmen kann. Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht.
Die Idee dahinter: Wird LecA in seiner Funktion gestört, verliert der Keim entscheidende krankmachende Eigenschaften. Er kann sich schlechter an Zellen anheften und weniger effektiv Biofilme bilden. Unter diesen Bedingungen haben etablierte Antibiotika eine deutlich bessere Chance, den Erreger abzutöten. Substanzen, die nicht das Wachstum eines Bakteriums direkt, sondern seine Virulenz, also seine „Angriffsstärke“, verringern, werden Virulenzblocker genannt. Sie setzen den Erreger weniger unter klassischen Überlebensdruck als herkömmliche Antibiotika. Das könnte die Entwicklung neuer Resistenzen deutlich verlangsamen oder im besten Fall verhindern. Einen neuen Ansatz für genau solche Virulenzblocker hat nun das Team um HIPS-Gruppenleiter Alexander Titz im zugelassenen Parkinson-Medikament Tolcapon identifiziert. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Universität des Saarlandes.
Ausgangspunkt der Studie war die Beobachtung, dass bestimmte Catechol-Verbindungen grundsätzlich an LecA andocken können, wenn auch zunächst nur schwach. Besonders auffällig war Tolcapon, ein seit Jahren als COMT-Hemmer bei Morbus Parkinson eingesetzter Wirkstoff. In Laboruntersuchungen zeigte sich, dass Tolcapon in der Lage ist, die Aktivität von LecA zu blockieren. Normalerweise gelten Catechole in vielen Testsystemen als problematisch, weil sie oft unspezifische, schwer nutzbare Wechselwirkungen erzeugen. „Catechole sind dafür bekannt, dass sie in zahlreichen Tests ein vermeintlich positives Ergebnis liefern. Das liegt oftmals allerdings nur an unspezifischen Wechselwirkungen, die für die Entwicklung von Wirkstoffen nicht nutzbar sind“, sagte Titz, Leiter der Gruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate und Inhaber der vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) geförderten Professur für Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universität des Saarlandes. „Im Rahmen umfangreicher Tests konnten wir allerdings feststellen, dass Tolcapon über einen klar definierten Bindungsmodus mit LecA interagiert. Das war für uns der Startschuss, hier genauer hinzuschauen.“
Um diese Beobachtung zu untermauern, analysierte das Team in Kooperation mit dem CERMAV in Grenoble die Kristallstruktur von LecA in Verbindung mit Tolcapon. Die Strukturdaten zeigten, dass der Parkinson-Wirkstoff exakt an der Stelle des Proteins bindet, an der sonst natürliche Zuckerstrukturen andocken. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen testeten die Forschenden mehr als 3200 Substanzen aus einer Wirkstoffbibliothek des Pharmaunternehmens Roche darauf, ob sie LecA binden und hemmen können. Mehrere Derivate schnitten dabei deutlich besser ab als Tolcapon. Einige dieser Kandidaten erreichten eine Hemmwirkung, die mit klassischen Zuckerliganden vergleichbar ist – bislang der Goldstandard in der LecA-Forschung.
In nächsten Schritten sollen die vielversprechendsten Moleküle weiter optimiert werden, um sie als Virulenzblocker gegen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa nutzbar zu machen. Besonders interessant für die Forschenden ist, dass die im Screening identifizierten Substanzen bislang nicht für eine solche Anwendung vorgesehen waren. Darin sehen sie großes Potenzial, die Wirksamkeit und Stabilität dieser Moleküle weiter zu verbessern und dabei neue chemische Spielräume auszuschöpfen.
Die Originalarbeit mit dem Titel „The Parkinson’s Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecA“ stammt von S. Leusmann, E. Siebs, S. Kuhaudomlarp, A. Varrot, A. Imberty, B. Kuhn, C. Lerner, U. Grether und A. Titz. Sie wurde 2025 in Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht (DOI: 10.1002/anie.202508864). Die Studie reiht sich ein in eine Reihe von Projekten am HIPS, das seit seiner Gründung 2009 gemeinsam vom HZI und der Universität des Saarlandes betrieben wird und neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten erforscht.
Das HIPS in Saarbrücken setzt dabei auf experimentelle und computergestützte Ansätze, um neue Wirkstoffe zu identifizieren, für den Einsatz beim Menschen zu optimieren und ihre Verteilung im Körper zu untersuchen. Ein Schwerpunkt liegt auf Naturstoffen aus Bodenbakterien und der menschlichen Mikrobiota sowie auf modernen Konzepten der medizinischen Chemie. Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung insgesamt beschäftigen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an mehreren Standorten in Deutschland mit bakteriellen und viralen Infektionen sowie den Abwehrmechanismen des Körpers. Das Zentrum bringt seine Expertise in der Naturstoffforschung in die Entwicklung neuartiger Anti-Infektiva ein und betreibt als Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und des DZIF translationale Forschung, um Grundlagen für neue Therapien und Impfstoffe zu schaffen.
