Bakterien einfach verhungern lassen, statt sie mit klassischen Waffen zu bekämpfen: Genau diesen Weg schlägt ein Forschungsteam am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) ein. Unter der Leitung von Professorin Anna Hirsch, die dort die Abteilung „Drug Design and Optimisation“ verantwortet, ist es gelungen, einen Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, der resistenten Erregern schlicht die Nährstoffversorgung abschneidet. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) und arbeitet dabei eng mit der Universität des Saarlandes zusammen.
Der Ansatz setzt an einer verwundbaren Stelle vieler Krankheitserreger an. Wie jede lebende Zelle brauchen auch Bakterien Vitamine, um zu überleben und Infektionen auszulösen. Viele von ihnen nutzen dafür spezielle Membrantransporter, die sogenannten Energy-Coupling-Factor-Transporter, kurz ECF-Transporter. Diese schleusen Nährstoffe aktiv aus der Umgebung in die Zelle. Wird dieser Kanal blockiert, gehen den Bakterien die essenziellen Bausteine aus, und sie sterben ab.
Entscheidend ist ein Detail: Menschliche Zellen besitzen diese Transporter nicht. Ein Wirkstoff, der sie hemmt, könnte deshalb gezielt Bakterien treffen, ohne den Körper des Patienten stark zu belasten. Das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen ließe sich damit deutlich verringern.
Grundlage der Arbeit war ein synthetisches Molekül, das die Gruppe schon früher als Hemmstoff identifiziert hatte. Der Haken: In Stabilitätstests baute der Körper diese frühe Variante viel zu schnell ab. In einer ersten Studie stellten die Forschenden daher zahlreiche Abwandlungen her und prüften deren pharmazeutische Eigenschaften systematisch. Lange arbeiteten Wirksamkeit und Stabilität dabei gegeneinander. „Der Durchbruch gelang, als wir begannen, heterozyklische Bausteine einzuführen, die beide Eigenschaften gleichzeitig verbesserten“, erklärt Dr. Mostafa Hamed, leitender Wissenschaftler der Publikation. Erstmals konnten die neuen Moleküle Infektionen auch in lebenden Organismen bekämpfen, etwa in Insekten und in Zebrafischlarven.
Eine parallel veröffentlichte zweite Studie widmete sich einer entscheidenden Frage: Finden Bakterien womöglich einen Umweg, um trotz blockierter Transporter an ihre Vitamine zu gelangen? Das wäre ein möglicher Resistenzmechanismus. Mithilfe der Gen-Silencing-Technik CRISPR-Interferenz schaltete das Team die Transportergene bei Streptococcus pneumoniae gezielt an und ab, einem der weltweit wichtigsten Auslöser von Lungenentzündungen. Bakterien mit stillgelegten Genen reagierten deutlich empfindlicher auf die Substanzen, solche mit zusätzlichen Genkopien dagegen weniger.
Besonders bemerkenswert ist die Konstanz des Ziels. „Wir haben Streptococcus-Stämme aus aller Welt untersucht, isoliert aus Blut, Liquor und Lungenflüssigkeit infizierter Patientinnen und Patienten, und die Gene der ECF-Transporter sind in all diesen Stämmen nahezu identisch“, berichtet Dr. Eleonora Diamanti, Erstautorin der zweiten Publikation. Das lasse hoffen, dass der Ansatz gegen die gesamte Spezies wirke. In einem Mausmodell verringerte einer der vielversprechendsten Kandidaten die Bakterienlast in der Lunge um das Zehnfache, ohne dass resistente Varianten auftraten.
Zusammen liefern beide Studien den ersten Beleg dafür, dass ECF-Transporter ein geeigneter Angriffspunkt für neue Antibiotika sind. Als Nächstes will das Team die Wirkstoffe weiter verstärken und Wege finden, sie in höherer Konzentration direkt an den Ort der Infektion zu bringen. „ECF-Transporter sind Biologinnen und Biologen seit Jahren bekannt, wurden in der Wirkstoffforschung aber weitgehend übersehen, weil sie als zu schwer angreifbar galten“, sagt Anna Hirsch. Die beiden Arbeiten zeigten nun sehr deutlich, dass sich weiterer Aufwand an diesem Ziel lohne.
