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240.000 Menschen sterben jährlich in Deutschland an Krebs. Daher ist es von großer Bedeutung, die körpereigenen Abwehrstrategien gegen Krebszellen zu erforschen, um neue Therapien zu ermöglichen. Ein internationales Forschungsteam hat nun einen Mechanismus beobachten können, mit dem so genannte zytotoxische T-Lymphozyten bösartige Tumorzellen auf zweierlei Wegen attackieren können. Eine davon könnte die Grundlage für die Erforschung neuartiger Therapien sein. Ihre Arbeit haben sie im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht.

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Bei der Bekämpfung von Tumorzellen spielen sogenannte zytotoxische T-Lymphozyten aus der Gruppe der weißen Blutkörperchen eine wichtige Rolle. Sie können fehlerhafte Zellen identifizieren, indem sie deren veränderte Oberflächenstruktur erkennen, die diese im Vergleich zu gesunden Zellen aufweisen. Dann setzen sie Proteine frei, die die schadhaften Zellen abtöten. Die Freisetzung dieser zellzersetzenden Proteine geschieht dabei an der sogenannten „Immunologischen Synapse“, der Kontaktstelle zwischen einem T-Lymphozyten und einer Tumorzelle.

Ein Beispiel für ein solches zytotoxisches Protein ist Granzyme B. Es wird meist zusammen mit einem weiteren Protein von den T-Lymphozyten abgegeben, welches die Tumorzelle veranlasst, Poren in ihrer Zellmembran zu bilden. Durch diese Einfallstore können die für die Tumorzelle tödlichen Proteine dann eindringen. Granzyme B kann nun entweder direkt in seiner löslichen Form oder aber in Form eines langlebigeren Multiproteinkomplexes, den sogenannten SMAPs (supramolecular attack particles) von den T-Lymphozyten freigesetzt werden. Wäre es möglich, SMAPs unabhängig von T-Zellen biotechnologisch im Labor herzustellen, wäre das ein ganz neuer Ansatz in der Krebstherapie.

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Genau dieses Ziel verfolgt seit Mai 2021 ein internationales Team aus Homburg, Oxford, Siena und Toulouse im Rahmen des Projektes „ATTACK“. Die Wissenschaftler nutzen dabei modernste Methoden der Zellbiologie, Mikrobiologie, Biochemie, Humanimmunologie und hochauflösender Mikroskopie.

Dem Forscherteam ist es nun gelungen, in zytotoxischen T-Lymphozyten zwei verschiedene Klassen von Einlagerungen (Granula) zu identifizieren, die beide zytotoxische Proteine enthalten und im Bereich der Immunologischen Synapse mit der Plasmamembran verschmelzen können. Sie unterscheiden sich jedoch voneinander, und zwar nicht nur im Durchmesser, in der Form und in der Zusammensetzung, sondern auch in der Art und der Geschwindigkeit, mit der ihre zellzerstörenden Inhalte freigesetzt werden. Während die erste Granula-Klasse den Bereich zwischen T-Lymphozyt und Zielzelle innerhalb weniger Sekunden bis Minuten mit aktiven zytotoxischen Proteinen füllt, setzt die zweite Granula-Klasse die langlebigeren SMAPs frei, die innerhalb von Stunden bzw. Tagen zum Absterben der Zielzellen führen.

Diese Beobachtung ist ein wichtiger Erkenntnis-Schritt des Konsortiums, das insgesamt verstehen möchte, wo und wie diese SMAPs entstehen und freigesetzt werden und welche genaue Wirkung sie haben. Die Hoffnung der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler liegt darin, dass ihre Grundlagenforschung in Zukunft dazu führen könnte, neuartige Krebstherapien zu entwickeln, um Tumore mit gut verträglichen und hochwirksamen Methoden zu bekämpfen, die bisher noch nicht in diesem Ausmaß vorhanden sind.

Originalpublikation: Chang HF, Schirra C, Ninov M, Hahn U, Ravichandran K, Krause E, Becherer U, Bálint Š, Harkiolaki M, Urlaub H, Valitutti S, Baldari CT, Dustin ML, Jahn R, Rettig J. Identification of distinct cytotoxic gran-ules as the origin of supramolecular attack particles in T lymphocytes. Nat Commun. 2022 Feb 24;13(1):1029. doi: 10.1038/s41467-022-28596-y.

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